L'urolitina A si rivela promettente nel trattamento del morbo di Alzheimer

Di recente, il team del professor Hou Yujun della Facoltà di Scienze della Vita e Tecnologia dell'Università di Tongji/Ospedale Dongfang affiliato all'Università di Tongji ha pubblicato gli ultimi risultati della ricerca, che hanno scoperto che a lungo termine Urolitina A (UA) Il trattamento ha migliorato significativamente l'apprendimento, la memoria e le funzioni olfattive dei topi affetti da AD e ha ridotto la patologia Aβ e tau.

Ulteriori ricerche hanno scoperto che l'UA induce la mitofagia migliorando la funzione lisosomiale. Il trattamento con UA ​​può normalizzare le catepsine lisosomiali, in particolare la catepsina z, ripristinando così la funzione lisosomiale nei topi affetti da AD.

Il professor Vilhelm Bohr dei National Institutes of Health è il coautore dello studio. Lo studio è stato pubblicato su Alzheimer's & Dementia.

La compromissione della mitofagia potrebbe essersi verificata prima dell'insorgenza della patologia principale dell'AD. Pertanto, un intervento precoce sulla mitofagia è molto importante. I topi APP/PS1 sviluppano generalmente la patologia Aβ e difetti comportamentali a 6 mesi di età. Pertanto, i ricercatori hanno esposto topi APP/PS1 di 2 mesi all'UA per 5 mesi, valutandone poi le prestazioni comportamentali e il comportamento. Sono stati testati campioni di cervello.

I risultati dell'esperimento del labirinto acquatico hanno dimostrato che il trattamento con UA ​​ha migliorato con successo la memoria e le capacità di apprendimento dei topi APP/PS1, e le prestazioni dei topi sono risultate sostanzialmente le stesse di quelle dei topi selvatici. Quando sono stati nuovamente testati un mese dopo l'interruzione del farmaco, i topi trattati con UA ​​hanno mostrato ancora una migliore capacità di memoria rispetto ai topi APP/PS1, dimostrando l'impatto duraturo del trattamento con UA ​​sugli endpoint dell'AD.

Per imitare al meglio le caratteristiche dell'AD umano, i ricercatori hanno sviluppato un modello murino di ADP con deficit di riparazione del DNA, che in genere sviluppa patologie legate a Aβ e tau intorno ai 12 mesi di età. La somministrazione orale di UA è iniziata nei topi ADP a 12 mesi di età ed è continuata per 5 mesi. Sono stati osservati miglioramenti significativi nella memoria e nelle capacità cognitive dei topi ADP.

Figura: Il trattamento a lungo termine con UA ​​migliora le capacità di apprendimento e di memoria nei topi affetti da AD

Anche il deficit olfattivo che spesso si verifica nei pazienti con AD è migliorato significativamente dopo il trattamento a lungo termine con UA, e i topi non hanno più mostrato un evidente deficit olfattivo. Studi sperimentali elettrofisiologici hanno mostrato che anche la funzione sinaptica compromessa dei topi ADP è migliorata significativamente.

Ulteriori osservazioni hanno rivelato che dopo il trattamento con UA, i livelli di deposizione di Aβ nella corteccia prefrontale dei topi APP/PS1 erano ridotti, il numero di microglia attivate in modo anomalo nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo era inferiore e i livelli di p-tau nel cervello dei topi ADP erano ridotti.

Figura: Il trattamento con UA ​​riduce i livelli di deposizione di Aβ nei topi AD

Per esplorare il potenziale meccanismo dell'UA nel trattamento dell'AD, i ricercatori hanno condotto un'analisi microarray dell'espressione genica nel tessuto ippocampale di topi APP/PS1 e hanno scoperto che, rispetto ai topi wild-type, si sono verificati cambiamenti significativi nei geni correlati ai lisosomi, tra cui la proteinasi tissutale z (Ctsz) è risultata significativamente sovraregolata nei topi APP/PS1 ed è tornata ai livelli wild-type dopo il trattamento con UA. Il test del sensore lisosomiale ha mostrato che il trattamento con UA ​​ha migliorato significativamente la funzione lisosomiale e promosso l'acidificazione lisosomiale, e che l'abbattimento dell'espressione di Ctsz ha influenzato il miglioramento della funzione lisosomiale indotto da UA.

Oltre ai cambiamenti nei lisosomi, i ricercatori hanno anche scoperto che l'UA regola l'espressione di specifici fattori infiammatori (IL-1β, IL-10) e riduce l'espressione di citochine pro-infiammatorie e percorsi di segnalazione infiammatoria (come NF-κB, AIM2, pSTAT3/STAT3), migliora la funzione mitocondriale aumentando l'espressione di proteine ​​correlate alla mitofagia e aiuta anche a ridurre i danni al DNA.

Figura: Meccanismi con cui l'UA migliora i sintomi dell'AD

Nel complesso, lo studio ha identificato il potenziale meccanismo del trattamento con UA ​​a medio e lungo termine per l'AD, che coinvolge molteplici neuropatologie nelle regioni dell'ippocampo e della corteccia prefrontale e migliora la funzione sinaptica, la deposizione di Aβ, la p-tau, la neuroinfiammazione, la funzione lisosomiale e il danno al DNA. Lo studio ha anche dimostrato per la prima volta l'importante ruolo di Ctsz nel trattamento con UA ​​dell'AD.

Lo studio ha sottolineato l'importanza della disfunzione lisosomiale nella patogenesi dell'AD e ha mostrato le prospettive di sviluppo di Urolitina A nel trattamento dell'AD.